Chronisch-myeloproliferative Erkrankungen (CMPD)-Diagnostik

Die aktuelle WHO-Klassifikation umfasst unter dem Überbegriff „myeloische Neoplasien“ die myeloproliferativen Neoplasien, die akuten myeloischen Leukämien, das myelodysplastische Syndrom, myelodysplastisch/myeloproliferative Neoplasien (MDS/CMPD) und die myeloiden und lymphoiden Neoplasien mit Eosinophilie und Abnormalitäten von PBGFRA, PDGFRB und FGFR1 zusammen. Zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (CMPD) zählen:

  •  chronische myeloische Leukämie (CML)
  •  Polycythaemia vera (PV)
  •  essentielle Thrombozythämie (ET)
  •  primäre Myelofibrose (PMF)
  •  chronische Eosinophilenleukämie
  •  Mastozytose unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasien (CMPD,U).

Bis vor einigen Jahren konnte nur die CML aufgrund ihres klonalen Markers (Philadelphia-Chromosom bzw. BCR-ABL) zweifelsfrei diagnostiziert und von den anderen CMPD abgegrenzt werden. Die Entdeckung der erworbenen JAK2V617F-Mutation und weiterer molekularer Marker erlaubt inzwischen den eindeutigen Nachweis der klonalen, malignen Proliferation und damit die sichere Abgrenzung von reaktiven Veränderungen. Die JAK2V617F-Mutation liegt im Exon 14 des JAK2-Gens und ist bei ca. 95% der Patienten mit PV und jeweils etwa 50% der Patienten mit ET und PMF nachweisbar. In einzelnen Fällen von PV kann die Klonalität durch funktionell ähnliche Mutationen im Exon 12, bzw. bei der ET und PMF im Gen des Thrombopoietinrezeptors „MPL“ belegt werden. Der Nachweis der JAK2V617F-Mutation oder eines anderen klonalen Markers wurde deshalb in der WHO-Klassifikation 2008 bei allen drei Entitäten als diagnostisches Hauptkriterium aufgenommen. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung dieser Entitäten untereinander ist jedoch wie in der Vergangenheit nur aufgrund der klinischen Merkmale der Erkrankung und bei einzelnen Patienten erst nach längerer Verlaufsbeobachtung möglich. Retrospektive Untersuchungen zur klinischen Bedeutung der Quantität an mutierten JAK2V617F-Allelen bei CMPD-Patienten deuten darauf hin, dass die Menge mutierter Allele bei ET, PV PMF und postpolycythaemischer Myelofibrose in der genannten Reihenfolge zunimmt und dass eine höhere Last mutierter Allele mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf korreliert.

Molekulare Diagnostik, basierend auf den Leitlinien der DGHO (Stand März 2010):

CML BCR-ABL-Translokation mit der Multiplex-PCR oder Fluoreszenz-in-situ-Hydridisierung (FISH).
PV V617F-JAK2-Mutation. Wenn negativ, Screening auf Exon-12-Mutationen. BCR-ABL-Fusionsgen nur, wenn keine Mutation im JAK2-Gen.
ET Bei V. a. eine CMPD erfolgt als nächstes die Bestimmung des JAK2-Status: liegt eine V617F-Mutation vor (bei 50% der ET-Patienten), so ist eine CMPD mit Thrombozytenerhöhung bewiesen. Bei fehlendem Nachweis einer JAK2-Mutation wird die Untersuchung auf das Vorliegen einer W515-MPL Mutation empfohlen. Ist diese auch nicht vorhanden, so muss eine CML (die sich in seltenen Fällen zunächst als Thrombozythämie äußern kann) durch Untersuchung des bcr-abl-Onkogens ausgeschlossen werden. Bei fehlendem Nachweis des bcr-abl-Onkogens dient die anschließende Knochenmarkbiopsie der Differenzialdiagnose von wahrer Thrombozythämie, präfibrotischer Myelofibrose oder Myelofibrose.
PMF (OMF) JAK2 V617F-Mutation. Wenn negativ, evtl. Screening auf Exon-12- oder MPLW515-Mutationen. Letztere treten in 1-2% bzw. 5% aller PMF-Fälle auf. BCR-ABL-Fusionsgen nur, wenn keine Mutation im JAK2-Gen bzw. Hinweise auf CML.