Gastrointestinaler Stromatumor-Diagnostik

Gastrointestinale Stromatmoren (GIST) stellen die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts dar. Ihre Inzidenz beträgt ca. 10-15/106 Einwohner und Jahr. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei ca. 55-65 Jahren (Bereich: 16-94 Jahre) und die Geschlechtsverteilung ist nahezu ausgeglichen (Männer/Frauen: 59%/41%). Die überwiegende Mehrzahl der GIST tritt sporadisch auf. Eine hereditäre Prädisposition wird nur sehr selten beobachtet. Dabei handelt es sich entweder um familiäre GIST mit entsprechender Keimbahnmutation des KIT - oder PDGFRA-Gens, um GIST im Kontext des Carney- bzw. Carney-Strakatis-Syndroms oder um GIST im Zusammenhang mit der Neurofibromatose-1 (Morbus von Recklinghausen). Sehr selten treten GIST bei Kindern/Jugendlichen auf (1-2%); meist sind Mädchen betroffen. Mutationen des KIT - bzw. PDGFRA-Gens finden sich bei pädiatrischen GIST, die meist multifikal auftreten, nur ausnahmsweise; häufig lässt sich jedoch eine IGF-1-Rezeptor-Amplifikation/Überexpression nachweisen.

Eine Mutation des c-kit-Gens findet sich bei ca. 85% aller GIST. Am häufigsten betroffen sind Exon 11 in der transmembranären Region (ca. 70%) und Exon 9 in der extrazellulären Domäne (ca. 10-15%). Die Kinase I-(Exon 13) oder die Aktivierungsdomäne (Exon 17) sind mit jeweils ca. 1% nur selten von Primärmutationen betroffen. Bei etwa 5-7% aller GIST findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptos alpha, entweder in der juxtamembranären Domäne (Exon 12) oder im Bereich der Aktivierungsdomäne (Exon 18). Bei den verbleibenden 10-15% aller GIST lässt sich keine Mutation des KIT - oder PDGFRA-Gens nachweisen, entsprechend einem sog. Wildtyp.

Der c-kit Genotyp stellt einen prädiktiven und auch einen weiteren prognostischen Parameter dar. So weisen Patienten mit einer c-kit Exon 11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon 11-Deletion oder Punktmutation von Exon 9-Mutation, PDGFRA-Mutation oder c-kit Wildtyp.

Patienten mit einer Imatinib-insensitiven PDGFRA-D842V-Mutation, die bei 3-5% aller Patienten auftritt, profitieren nach vorliegenden Daten nicht von einer adjuvanten Imatinib-Therapie, so dass die initiale molekulargenetische Analyse des Tumors von praktischer und ökonomischer Relevanz ist.

 Unklar ist, wie Imatinib bei Patienten mit einer c-kit-Exon 9-Mutation in der adjuvanten Therapiesituation zu dosieren ist. Berücksichtigt man, dass eine Dosierung von 800 mg Imatinib/Tag die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Dosierung von 400 mg Imatinib/Tag bei Patienten mit metastasiertem GIST und c-kit Exon 9-Mutation etwa verdreifacht, würde dies auch für eine höhere Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation sprechen. Da bislang keine Studie zur adjuvanten Therapie eine höhere Dosierung bei Patienten mit c-kit Exon 9-Mutation eingesetzt hat, bleibt diese Frage letztlich offen.

Für Patienten mit c-kit/PDGFRA-Wildtyp ergibt sich in den retrospektiven Subgruppenanalysen bei allerdings kleinen Fallzahlen bisher kein nennenswerter Vorteil der Imatinibtherapie gegenüber der Placebo-Gruppe bzw. einer längeren gegenüber einer kürzeren Therapiedauer.

Die in der metastasierten Situation mit Imatinib erreichbare Rate objektiver Remissionen beträgt ca. 50-60% und die Rate prognostisch gleichwertiger Tumorstabilisierungen liegt bei ca. 30%. Für Patienten mit c-kit Exon 11-Aberrationen beträgt die Ansprechrate mit einer Imatinib-Dosierung von 400 mg/Tag ca.70-90% und für Patienten mit c-kit/PDGFRA-Wildtyp ca. 30%%. Eine initial höhere Imatinibdosis führt bei diesen Patientengruppen weder zu signifikant höheren Ansprechraten noch zu Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens. Demgegenüber beträgt die Ansprechrate bei Patienten mit c-kit Exon 9-Mutation bei 400 mg Imatinib/Tag nur ca. 20% versus 50-65% bei einer Dosierung von 800 mg/Tag. Auch das progressionsfreie Überleben wird bei Patienten mit c-kit Exon 9-Mutation durch eine höhere Imatinib-Dosis verbessert.