Lungenkarzinom-Diagnostik

Beim Bronchialkarzinom spielen verschiedene Mutationen eine Rolle, in deren Abhängigkeit die Patienten verschiedenen therapeutischen Schemata zugeführt werden können. Klinisch bedeutsam sind aktuell Tumoren mit EGFR-Mutationen, die mit Tyrosinkinaseinhibitoren (Gefitinib, Erlotinib) behandelt werden können und EML4-ALK-Translokationen, die von einer Therapie mit ALK-Inhibitoren profitieren.

EGFR-Mutationsanalyse

Der EGFR ist eine transmembranöse Rezeptor-Tyrosinkinase, der extrazelluläre Wachstumssignale über Signalkaskaden in den Zellkern weiterleitet und dort entsprechende Gene aktiviert, die Proliferation, Angiogenese, Motilität und Zellüberleben regulieren.

Der EGFR ist in vielen Tumoren überexprimiert oder es finden sich somatische Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne, die zu einer stetigen Aktivierung der Signalkaskade unabhängig von der Bindung der EGFR-Liganden führen. Patienten mit nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit einer Mutation in der Tyrosinkinasedomäne profitieren von einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Das EGFR-Gen ist auf Chromosom 17 lokalisiert und umfasst 28 Exons, wobei die Exons 18 bis 21 für die Tyrosinkinasedomäne kodieren. 10 bis 15% der NSCLC  weisen eine Mutation in den genannten Exons auf.

Ca. 45 % aller Mutationen, die eine Gefitinib-Sensitivität anzeigen finden sich im Exon 19  (Verlust mehrer Aminosäuren ab dem Kodon 746). 40 - 45 % der Mutationen betreffen das Kodon 858 und führen zum Austausch von Lysin zu Argenin (L858R). 5 % der Gefitinib-Sensitivitäts-assoziierten Mutationen fallen im Exon 18 auf das Kodon 719, wo Glycin durch Alanin, Serin oder Cystein ausgetauscht wird (G179A/S/C).

KRAS-Mutationsanalyse

18-24% der pulmonalen Adenokarzinome weisen KRAS-Mutationen auf. Sie haben eine signifikant schlechtere Prognose als nichtmutierte Tumoren.

BRAF-Mutationsanalyse

BRAF-Mutationen im Bronchialkarzinom sind interessant, zum einen, weil sie sich mit anderen Mutationen häufig ausschließen, zum anderen, weil es entsprechende Therapeutika gibt, die sich bereits in anderen Tumorentitäten als wirksam erwiesen haben. Ca. 1% der Patienten mit NSCLC haben BRAF-Mutationen, vor allem Männer, die starke Raucher sind.

EML4-ALK-Translokation

ALK-Inhibitoren können die Funktion des EML4-ALK-Proteins (anaplastic lymphoma kinase- echinoderm microtubule- associated protein- like 4) hemmen. Dieses ist ein durch Translokation im Chromosom 2 entstandener veränderter Rezeptor (Onkoprotein), dessen Tyrosinkinaseaktivität auch ohne Bindung des Liganden bei einem Teil der Bronchialkarzinome (4% der NSCLC, vorwiegend Adenokarzinome; aber in 20% der Adenokarzinome mit Wildtyp EGFR und KRAS) aktiv ist. Der Bruch des ALK-Gens erfolgt konserviert in Exon 20 und umfasst die Kinasedomäne, während das EML4-Gen verschiedene Bruchstellen aufweisen kann (unterschiedliche Varianten des Fusionsproteins).

Bei Nichtrauchern, jüngeren Patienten und Patienten mit Adenokarzinom ist diese Mutation vergleichsweise häufiger zu finden.

Diese Mutation kann entweder durch PCR oder durch FISH nachgewiesen werden.

Die Mutationsanalyse sollte vor allem bei Patienten mit Wildtyp-EGFR und Wildtyp-KRAS durchgeführt werden.

ERCC1

Die antitumorale Wirkung von Cisplatin beruht auf einer Schädigung der DNA durch DNA-Addukt-Bildung. Solche Schäden können von den Zellen durch ein komplexes Enzymsystem repariert werden (ERCC1= excision repair cross complementing-1 gene).

Der prädiktive Wert von ERCC1 für die Prognose und Sensitivität Platin-basierter Chemotherapie wird aktuell kontrovers diskutiert. Es scheint, dass eine geringe/oder negative Expression mit einer höheren Ansprechrate und verlängertes mittleres Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC führt, die mit einer Platin-basierten Chemotherapie behandelt werden. Wir bestimmen sowohl immunhistochemisch die Expression von ERCC 1 als auch die ERCC1-mRNA in NSCLC.